Maligne rhabdoide Tumoren
Maligne rhabdoide Tumoren (MRT) sind seltene, hoch aggressive und häufig sehr schwer zu heilende Tumorerkrankungen. Sie betreffen bevorzugt Säuglinge und Kleinkinder unter drei Jahren und können bereits vorgeburtlich manifest werden. MRT können in annähernd allen anatomischen Lokalisationen auftreten. Am häufigsten betreffen sie das Zentralnervensystem (ZNS) (> 50 % im Kleinhirn). Dort werden sie als ATRT (Atypischer Teratoider, Rhabdoider Tumor) bezeichnet. Andere häufige Lokalisation sind die Nieren (RTK – Rhabdoid Tumor of the Kidney) und die Weichgewebe (eMRT – Extrarenal Malignant Rhabdoid Tumor) u.a. zervikal, thorakal, hepatisch, mediastinal, retroperitoneal, kardial, im Beckenweichgewebe, skrotal, vaginal, an den Extremitäten, lumbosakral oder orbital. Bei annähernd 100 % der rhabdoiden Tumoren finden sich genetische Alterationen (somatisch und/oder Keimbahn) der Gene SMARCB1 in der Chromosomenregion 22q.11.23 oder SMARCA4 (2-3 %) in 19p.13.2. Gleichzeitig lassen sich bislang keine zusätzlichen rekurrierenden genetischen Mutationen in rhabdoiden Tumoren nachweisen. Rhabdoid-Tumoren gehören zu der Gruppe von Malignomen, bei der sich am häufigsten eine Keimbahnmutation nachweisen lässt. Beim Nachweis von Keimbahnmutationen in SMARCB1 spricht man von einem Rabdoid-Tumor-Dispositions-Syndrom 1 (RTPS1), bei SMARCA4-Keimbahn-Mutationen von RTPS2.
Das EU-RHAB Register: Weltweit anerkanntes Kompetenzzentrum
Das Europäische Rhabdoidregister wurde von Professor Frühwald im Auftrag der GPOH aufgebaut und national und international etabliert. Es ist seit 2010 am Universitätsklinikum in Augsburg ansässig. Seit 2005 registrieren wir im EU-RHAB Register umfassende, klinische und genetische Daten zu Kindern mit einem Rhabdoiden Tumor (inkl. RTPS) aus Europa und vielen anderen Ländern. Wir beraten Klinikerinnen und Kliniker, Laborärztinnen und -ärzte und betroffene Familien sowohl persönlich als auch über Gutachten und empfehlen – im Rahmen einer klinischen, europaweiten Versorgungsstudie – ein einheitliches Therapieschema, welches wir spezifisch für Patientinnen und Patienten mit MRT entwickelt haben. Seit 2005 konnten wir mehr als 450 Patientinnen und Patienten mit MRT in EU-RHAB registrieren. Mehr als 350 davon wurden entsprechend den EU-RHAB Empfehlungen behandelt. Somit wurde im Kompetenzzentrum in Augsburg eine einzigartige klinische Expertise basierend auf einem umfassenden Datensatz generiert.
Kernstück des EU-RHAB Registers ist ein Netzwerk von Spezialisten aus Klinik, Diagnostik und Labor. Seit 2005 werden die biologischen Materialien aller rekrutierten Patienten (Erfassung in Deutschland annähernd 100 %) in Referenzinstituten für Pathologie und Neuropathologie (Professor Vokuhl, Bonn und Professor Hasselblatt, Münster), Humangenetik und (Molekulare)Zytogenetik (Professor Siebert, Ulm), molekulare Genetik (Professor Siebert, Ulm) sowie Liquoranalytik (Professor Frühwald, Augsburg) ausgewertet. Die klinischen Daten aller Betroffenen werden im Kompetenzzentrum in Augsburg (Professor Frühwald) erhoben, validiert und ausgewertet. Die Bilddatensätze werden Server-gestützt an Referenzinstituten in Augsburg (Professor Kröncke, extrakranielle RT, Dr. Bison, ATRT) befundet.
Das Kompetenzzentrum in Augsburg leistet einen herausragenden Versorgungsauftrag in der klinischen Beratung betreuender Kliniker. Es unterstützt in enger Koordination zwischen Arbeitsgruppen in Augsburg und Ulm auch in der humangenetischen Betreuung betroffener Familien im Rahmen von persönlichen Gesprächen aber auch Gutachten. Dies reicht von Fragen der Interpretation der klinischen Konsequenz von Mutationen über die Bestimmung der Wiederholungswahrscheinlichkeit bis zu Aspekten der Familienplanung.
Durch die Auswertungen umfassender, standardisierter Daten einheitlich therapierter Kinder und die weitreichende Referenzdiagnostik an biologischen Materialien konnten wir dazu beitragen, das Verständnis der grundlegenden molekularen Mechanismen entscheidend zu verbessern. Die Daten des Registers bilden die Grundlage für die Erarbeitung verbesserter Therapiestrategien.
Forschungsprojekte/Aktuelle Studie:
- SIOPE ATRT01 : „An international prospective umbrella trial for children with atypical teratoid/rhabdoid tumours (ATRT) including A randomized phase III study evaluating the non-inferiority of three courses of high-dose chemotherapy (HDCT) compared to focal radiotherapy as consolidation therapy. Deutsche Kinderkrebsstiftung
- RTPS Projekt: „Familien mit Rhabdoid-Tumor-Dispositions-Syndromen (RTPS1 und 2) – Entwicklung eines klinischen und humangenetischen VersorgungskonzeptesRhabdoid Tumor Dispositions Syndrome“. Deutsche Krebshilfe 70113981
- Rezidivprojekt: „Mechanismen der Progression bei malignen Rhabdoidtumoren“. DFG 1516/4-1 SIOPE ATRT01
Atypische Teratoide, Rhabdoide Tumoren (ATRT) sind seltene, hoch aggressive Tumoren des Zentralnervensystems, ZNS (Gehirn und Rückenmark), die v. a. sehr junge Kinder (Alter bei Diagnose meist 18-22 Monate) treffen. Das Europäische Rhabdoidregister (EU-RHAB) hat über Jahre hinweg die Daten von über 450 Kindern erfasst und sowohl genetische als auch klinische Daten ausgewertet. Alle betroffenen Kinder wurden nach einem einheitlichen Therapieschema auf der Basis von Expertenmeinungen behandelt. Die Behandlungsempfehlungen des EU-RHAB Registers sind Grundlage für die im Folgenden skizzierte Therapie.
Einige klinisch bedeutsame Fragen konnten von den Registeranalysen in EU-RHAB nicht geklärt werden. Dies gilt u. a. für die Frage, ob sich Spätschäden bei Kleinkindern infolge einer Strahlentherapie durch den Ersatz dieser durch eine Hoch-Dosis-Chemotherapie (HDCT) vermeiden lassen. Um einen entscheidenden Schritt in Richtung einer Therapieverbesserung zu tun, die Heilungsraten zu erhöhen und gleichzeitig die Nebenwirkungsraten so niedrig wie möglich zu halten, wurde ein „Umbrella-Konzept“ (Studie, die aus mehreren Teilen besteht und alle betroffenen Patienten erfasst) für Kinder mit ATRT in Europa entworfen: die SIOPE ATRT01 Studie mit den drei Teilen: Part A, Part B und Part C.
Integraler Bestandteil des Konzeptes ist eine randomisierte, klinische Studie nach §4 (23) AMG (Part A). Primäres Ziel dieser Studie ist es die Nicht-Unterlegenheit einer HDCT gegenüber einer Strahlentherapie für Patienten in einem Alter von 12-35 Monaten zu prüfen. Nach einer Behandlung mit drei Chemotherapiekursen erfolgt eine rein zufällige Zuordnung zu einem von zwei in der Wirksamkeit und im Nebenwirkungsprofil nicht sicher unterscheidbaren Armen. Um sicher zu gehen, dass die Patienten in den beiden Gruppen gleich verteilt sind, wird jeder Patient nach dem Zufallsprinzip einer der beiden Gruppen zugeordnet. Während im Arm HDCT eine Therapie mit drei Kursen einer HDCT erfolgt, erhalten Patienten im Arm RT eine Radio-Chemotherapie mit 12 Kursen Chemotherapie und parallel eine Strahlentherapie. Patienten außerhalb von Part A (z.B. < 12 oder >35 Monate) werden je nach Risikokonstellation entweder mit HDCT (Part B - HDCT) oder mit einer Radiotherapie und 12 Kursen einer konventionellen Chemotherapie (Part C - RT) behandelt. In Part B und C erfolgt ein Vergleich mit historischen Kontrollen (Patienten aus dem EU-RHAB Register und andere Daten aus der Literatur).
Des Weiteren werden neuropsychologische Untersuchungen durchgeführt, die mittels einer speziell zusammengestellten Testbatterie die Entwicklung der kognitiven Dimensionen (z. B. Gedächtnis, Konzentrationsfähigkeit) und die Lebensqualität der Kinder und Jugendlichen überprüft. Es soll dabei untersucht werden, ob Kinder, die in jungem Alter eine Strahlentherapie erhalten, nach 2, 5 und 10 Jahren in ihrer geistigen Entwicklung stärker beeinträchtigt sind als solche, die eine HDCT erhalten haben.
SIOPE ATRT01 ist die erste randomisierte, kontrollierte, klinische Studie für Kinder mit der Erstdiagnose ATRT im deutschsprachigen und europäischen Raum.
Alle von einem ATRT betroffenen Kinder und Jugendlichen sollen in die Studie SIOPE ATRT01 aufgenommen werden um möglichst viel über die Erkrankung und v. a. über die Therapie und ihre Nebenwirkungen zu lernen.
